测试ID: VHLZ
VHL基因，全基因分析，变化

疑似von Hippel-Lindau (VHL)疾病的诊断

疑似vhl相关遗传性红细胞增多症的诊断

von Hippel-Lindau (VHL)病是一种常染色体显性癌症易感性综合征，发病率约为每36,000个活产儿中就有一个。它使受影响的个体易发生主要5种不同类型的肿瘤:视网膜血管瘤(约5%-70%)、小脑成血管细胞瘤(44%-72%)、透明细胞肾细胞癌(约25%-60%)、脊髓成血管细胞瘤(约13%-50%)、嗜铬细胞瘤(约10%-20%)。其他器官的血管瘤、胰腺囊肿/腺瘤/癌、胰岛细胞瘤和内淋巴囊瘤也可发生。vhl相关肿瘤通常出现在生命的第二至第三十年，但有时更早，特别是视网膜血管瘤。对于每一种肿瘤类型，其发病率在一生中稳步上升，尽管斜率不同。

VHL疾病是由杂合种系功能缺失序列变异、小的缺失或插入(约80%的病例)或大的种系缺失(约20%的病例)引起的VHL基因。大约20%的病例是由于新的(新的)致病性变异，在某些情况下导致疾病嵌合体。这对有VHL临床症状但基因检测阴性的个体来说是一个诊断挑战，因为致病变异并不存在于所有的外周血白细胞中。

VHL编码VHL蛋白，这是一种肿瘤抑制蛋白，参与多种其他蛋白的泛素化和降解，最明显的是缺氧诱导因子(HIF)。低氧诱导基因的表达，促进细胞存活和缺氧条件下的血管生成。认为VHL病中HIF降解减少是由于VHL蛋白失活引起的。肿瘤形成时，剩余的完整副本VHL在目标组织中被身体灭活(2命中模型)。与VHL疾病无关的散发性cRCC在80%到100%的病例中也表现出体细胞缺失、序列变异或异常甲基化。

视网膜血管瘤、CHB和SHB通过压迫邻近结构和视网膜或蛛网膜下腔出血引起发病率和一些死亡率。与vhl相关的cRCC和PC的临床病程与散发的cRCC和PC相似，具有较高的发病率和死亡率。早期发现vhl相关肿瘤可以减少这些不良后果，因此，广泛提倡对患者进行监测。基因检测是识别出现症状前个体的最准确方法，然后可以将其纳入监测计划。

研究表明，VHL肿瘤的某些组合在VHL家族中聚集，这可能是由VHL类型驱动的VHL家族中存在的基因变异。这一观察结果导致了基于表型的VHL综合征分类。然而，应该指出的是，这些模式不是明确的，不应该一定用于诊断或治疗目的。

VHL 1型:视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌、胰腺囊肿、神经内分泌肿瘤。嗜铬细胞瘤风险低。与致病性截断或错义变异有关，预测它们会严重破坏VHL蛋白的折叠。

VHL 2型:嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、中枢神经系统血管母细胞瘤。嗜铬细胞瘤风险高。与致病性错义变异有关。

VHL Type 2进一步细分:

2A型:嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤和中枢神经系统血管母细胞瘤;肾细胞癌风险低

2B型:嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤、中枢神经系统成血管细胞瘤、胰腺囊肿、神经内分泌肿瘤;肾细胞癌的高风险

2C型:仅存在嗜铬细胞瘤风险

此外，与VHL综合征相关的致病序列变异不同，可导致遗传性红细胞增多症或红细胞增多症。VHL病和红细胞增多症在很大程度上是相互排斥的，有红细胞增多症的患者并不典型地发展为上述肿瘤，尽管他们有时伴有静脉曲张和椎体血管瘤。导致红细胞增多VHL是由种系纯合或复合杂合致病序列变异引起的常染色体隐性遗传。在红细胞压积升高的情况下，这些病人通常有显著高的促红细胞生成素水平。红细胞增多是由于在c.598C->T, p.R200W的核苷酸纯合子错义变异所致VHL在俄罗斯的Chuvash地区发现了一种地方性的Chuvash基因，导致携带这种变异的个体被标记为患有Chuvash红细胞增多症(CP)，尽管进一步的研究已经确定，这种变异也可以在其他种族中发现。这些患者出现脑血管和栓塞并发症的风险增加。杂合子携带者通常不受影响。

将提供一份解释性报告。

变异的评估和分类是以美国医学遗传学学院(American College of Medical Genetics)最新发表的建议为指导原则的。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类，并报告解释性评论，详细说明它们的潜在或已知意义。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具做出的预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，这些工具做出的预测可能会随着时间而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。

一些与冯·希佩尔·林道(VHL)基因可能具有一种不能被所进行的方法识别的致病变异(如启动子变异、深层内含子变异)。因此，没有变异并不排除VHL疾病的可能性。对于无症状个体的预测检测，重要的是首先证明在受影响的家庭成员中存在致病基因变异。

检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。

在某些情况下，可以鉴定出意义不明的DNA变异。极少情况下，引物或探针结合位点的序列变异可能导致假阴性检测结果(DNA测序)或假阳性或假阴性结果(多重连接依赖的探针扩增[MLPA];缺失筛选)，由于选择性等位基因的退出。在MLPA缺失筛查中，由于DNA质量差，可能会出现假阴性或假阳性结果。如果获得的结果与临床结果不一致，则应考虑进行额外的检测。

除了与疾病相关的探针，多重连接依赖的探针扩增技术利用定位于染色体其他区域的探针作为内部控制。在某些情况下，这些控制探头可能会检测到本试验没有专门针对的其他疾病或条件。通常不报告控制探针的结果。然而，在临床相关信息被确定的情况下，将通知订购医生结果，并提供任何适当的后续检测建议。

除非报道或预测会引起疾病，否则未报道内含子深部的改变或不会导致氨基酸取代的改变。这些和该患者常见的良性变异可根据要求提供。

通过对25例透明细胞肾细胞癌(cRCC)患者的标本进行测序，评估了该检测方法的准确性，其中6例(24%)显示致病性变异。这些结果与已发表的von Hippel-Lindau (VHL在中国铁建)。另外，对2个已知变异的样本进行了测试。序列与已发表的数据100%一致。实验间和实验内检测的测序结果都是100%一致的。测试15个正常试样;全部显示100%正常序列。

利用5个已知序列的样本进行多重连接依赖探针扩增(MLPA)分析。5个样本中有3个出现了大量缺失。所有标本与公布的结果以及与分析间和内部测试的一致性为100%。另外还进行了一项研究，对50例正常标本进行了缺失检测VHL．所有标本均正常。

1.Richards S, Aziz N, Bale S，等:解释序列变异的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。麝猫杂志2015;17:405 - 423

2.在线孟德尔遗传在Man-OMIM。可以在www.ncbi.nlm.nih.gov entrez / dispomim.cgi ? id = 193300

3.通用突变数据库- umd - vhl突变数据库页面。可以在www.umd.be: 2020 /

4.冯希普尔-林道病(分子医学评论)。医学1997;76:381 - 391

5.包SD, Zbar B, Pak E, et al: Constitutional von Hippel-Lindau (VHL)荧光原位杂交检测VHL家族基因缺失。癌症Res 59:5560 1999; 5564年

6.希普尔-林道氏病的分子病理学VHL肿瘤抑制基因。专家Rev Mol Med 2001;3:1-27

7.hefj, Hoppener JW, Lips:临床回顾155:嗜铬细胞瘤在von hipel - lindau病中的应用。临床内分泌学杂志2003;88:969-974

8.wang KR, Woodward ER, Killick P, et al: von Hippel-Lindau disease的基因型-表型相关性。哼Mutat 28:143 2007; 149年

9.等:Von hipel - lindau病。《柳叶刀》2003年;361:2059 - 2067

10.stbbins CE, Kaelin WG, Pavletich NP: VHL- elongincc - elonginb复合物的结构:对VHL肿瘤抑制功能的影响。科学1999;284:455 - 461

11.Frantzen C, Links TP, Giles RH: Von hipel - lindau病。在GeneReviews。编辑:RA Pagon，议员Adam, HH Ardinger等:华盛顿大学西雅图分校，1993-2015。2000年5月17日。更新2012年6月21日。可以在www.ncbi.nlm.nih.gov /书/ NBK1463 /

• 基因检测的知情同意
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