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辅助诊断遗传性副神经节瘤嗜铬细胞瘤综合征SDHC基因变异
琥珀酸脱氢酶(SDH)是一种线粒体膜结合酶复合物,由4个亚基组成:SDHA、SDHB、SDHC和SDHD。SDH是一种氧化还原酶,对琥珀酸氧化为富马酸(三羧酸循环功能)和泛醌还原为泛醌(呼吸链功能)进行催化。
基因杂合致病变体SDHB,SDHC,或SDHD结果为常染色体显性肿瘤综合征,终生外显率可变。患者只有1个受影响的SDH亚单位基因的正常生殖系拷贝。当第二个完整拷贝在靶组织中丢失或突变时,肿瘤就会发生。肿瘤的发生被认为是通过缺氧诱导因子(HIF)途径介导的,该途径由于酶复合物功能的丧失而被激活。交感神经节和副交感神经节优先受累,导致副神经节瘤(PGLs)或嗜铬细胞瘤(PCCs)的发生。
PGLs可能包括副交感神经节(颈部和颅底)或交感神经节(从颈部到骨盆的椎旁交感链)。PCC可累及一个或两个肾上腺。几乎所有的PCC都会产生过量的儿茶酚胺,导致高血压,并容易出现高血压危象。大约20%的PGL(主要是腹腔内)也分泌儿茶酚胺。颈部的PGL通常不产生儿茶酚胺。SDH相关PGL和PCC通常不是恶性的;然而,恶性肿瘤已经在少数患者中被描述(特别是在致病性肿瘤患者中)SDHB变异)。此外,由于致病性变异的种系存在,新的原发性肿瘤可能随着时间的推移在各种靶组织中发生。
SDHB与PGL(通常功能)密切相关,但肾上腺PCC也会发生,偶尔也会发生胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)。SDHB相关PGL/PCC的终生外显率相对较低(25%-40%),但大约一半的临床受影响患者会经历转移性疾病。
SDHD显示出一种类似于SDHB除了头颈部的pgl比在SDHB功能性或恶性PGLs/PCC和GIST不太常见。迄今为止,尚未观察到RCC。父系传播的致病基因的终生外显率SDHD变异基本上是100%的,而母亲传递的功能失调SDHD复制很少导致疾病。
SDHC迄今为止,主要与颅底和颈部的pgl有关。腹部和功能性pgl或pcc是罕见的,而胃肠道间质瘤是非常罕见的。到目前为止还没有观察到rcc。然而,关于SDHC基因型-表型相关性,因为报告的病例数很低。出于同样的原因,对于寿命外显率也没有可靠的估计SDHC相关PGL / PCC。
总的来说,杂合子种系致病变异SDHB,SDHC,或SDHD在30%至50%的明显散发性PGL病例中发现,并在大约90%的临床遗传病例中得到证实。对于外部散发性PCC和表面遗传性PCC,相应的数字分别为1%至25%和20%至30%。致病性疟疾的流行SDHB变异率高于对照组SDHD,这反过来又超过了SDHC.SDHB和SDHC呈经典常染色体显性遗传SDHD显示一种改良的常染色体显性遗传,主要为父系遗传,提示母系印记,其确切的分子相关性尚不清楚;然而,最近的证据表明,组织特异性远距离印记导致了基因的长程调控SDHD表示
少数家族性PGL患者会在其他基因中有致病变异:SDHAF2(也称为SDH5),TMEM127,马克斯.
其他基因已经被描述,但需要进一步的研究来确认它们的临床相关性和基因检测的效用:(i)SDHA家族性PCC/PGL中描述了变异;然而,所有SDHA迄今为止所描述的变异体是在看似散发的PCC/PGL患者中发现的,而不是在家族病例中。此外,现有数据表明SDHA变异可能具有低外显率,因此很难确定遗传检测的临床应用。(2)EGLN1 / PHD2,HIF2阿尔法,IDH1,KIF1β也被建议倾向于PCC或PGL,但迄今为止没有被证实这样做,或只是非常罕见地这样做。
猪致病性变异体的筛选SDH基因目前还不提倡用于散发性PCC,但越来越受欢迎,通常与其他易感基因的突变检测一起进行:SDHAF2,TMEM127,马克斯,受潮湿腐烂(多发性内分泌瘤2型:MEN2)VHL(冯Hippel-Lindau综合症),NF1(1型神经纤维瘤病)。然而,似乎家族性PCC病例没有明确的诊断明确的家族性肿瘤综合征,可能受益于SDH基因测试,以及筛查其他先前列出的易感基因。
为了降低基因检测的成本,可以根据PGL和PCC患者的病变类型来确定上述各种易感基因的检测顺序。最新的《内分泌学会嗜铬细胞瘤和副神经节瘤临床实践指南》(2014)提供了目前最受欢迎的靶向检测方法。指示病例的遗传诊断允许对亲属进行有针对性的症状前检测。
将提供一份解释性报告。
变异的评估和分类是以美国医学遗传学学院(American College of Medical Genetics)最新发表的建议为指导原则的。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类,并报告解释性评论,详细说明它们的潜在或已知意义。
多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具做出的预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据,这些工具做出的预测可能会随着时间而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。
一些参与SDHB基因的个体可能有一种不能被所进行的方法识别的致病变异(例如,启动子变异,深层内含子变异)。因此,没有变异并不排除sdhb相关疾病的可能性。对于无症状个体的预测检测,重要的是首先证明在受影响的家庭成员中存在致病基因变异。
检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整,可能会导致对结果的误解。
在某些情况下,可以鉴定出意义不明的DNA变异。极少情况下,引物或探针结合位点的序列变异可能导致假阴性检测结果(DNA测序)或假阳性或假阴性结果(多重连接依赖的探针扩增:MLPA;缺失筛选),由于选择性等位基因的退出。在MLPA缺失筛查中,由于DNA质量差,可能会出现假阴性或假阳性结果。如果获得的结果与临床结果不一致,则应考虑进行额外的检测。
除了与疾病相关的探针外,MLPA技术还利用定位于染色体其他区域的探针作为内部控制。在某些情况下,这些控制探头可能会检测到本试验没有专门针对的其他疾病或条件。通常不报告控制探针的结果。然而,在临床相关信息被确定的情况下,将通知订购医生结果,并提供任何适当的后续检测建议。
除非报道或预测会引起疾病,否则未报道内含子深部的改变或不会导致氨基酸取代的改变。这些和该患者常见的良性变异可根据要求提供。
我们对数据进行了排序SDHB,SDHC,SDHD42份曾作过琥珀酸脱氢酶测试的样本(SDH)的变异。在全部测序完成之前,我们对原始结果一无所知。之前确认的所有变体都得到了确认。总的来说,有27名患者SDHB2例患者有变异SDHC变异,8例患者有SDHD变异。批间和批内测试显示所有测序区域的一致性为100%。来自健康个体的15个样本也进行了测序。所有样本均显示为野生型序列SDHB,SDHC,和SDHD.
来自国家卫生研究院的另外42个样本进行了基因缺失测试SDHB,SDHC,和SDHD,使用多重连接依赖探针扩增Luminex Flexmap技术。17个样本被发现删除了其中1个的部分SDH基因。这些结果得到了美国国立卫生研究院的证实。此外,对来自健康个体的50个样本进行了缺失检测。我们没有检测到缺失SDHB,SDHC,或SDHD在这些个体中。
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