测试ID: FHRGP
家族性高胆固醇血症和相关疾病

确认家族性高胆固醇血症或谷甾醇血症的临床诊断

高危家庭成员的级联筛查及早期诊断、治疗和饮食调整

确定被诊断为家族性高胆固醇血症的个体的家族成员的携带状态，以进行遗传咨询

该测试包括下一代测序(NGS)和补充Sanger测序，以评估变异ABCG5，ABCG8，载脂蛋白B，LDLR，LDLRAP1，和PCSK9基因。此外，NGS还用于检测基因子集中是否存在大的缺失和重复。

致病变异的鉴定可能有助于预后、临床管理、家族筛查和遗传咨询。

家族性高胆固醇血症(FH)是一种遗传性疾病，导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高。FH与过早的心血管疾病和心肌梗死有关。早期诊断和治疗有助于降低这些风险。

FH最常见的形式是常染色体显性杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)，由功能缺失变异引起LDLR基因最近的研究表明，heFH的患病率高达1/200至250，在一些创始人群体中可能更高，如法裔加拿大人、德系犹太人、黎巴嫩人和南非后裔。一般来说，FH杂合子个体的血浆胆固醇水平升高2倍，30岁后会发展成冠状动脉粥样硬化。在研究中已经发现了数百种变体LDLR基因。的大多数变体LDLR基因是小点变异（错义、无义）或小的插入或缺失。这些变异中的大多数可以通过基因测序检测到LDLR基因。另外10%的变异LDLR基因是大的基因内重排，如大的外显子缺失和复制。缺乏或降低LDL受体会导致从循环中清除LDL的能力降低。

一种更严重的家族性高胆固醇血症也可能是由基因中的纯合子或复合杂合子（双等位基因）变体引起的LDLR基因。这种情况被称为纯合子家族性高胆固醇血症(hoFH)。最近的研究表明，hoFH的患病率高达25万分之一。纯合子FH患者通常有严重的高胆固醇血症(一般为>650 mg/dL)， 4岁前出现皮肤泛黄，儿童冠心病，通常在20岁前死于心肌梗死。

另一种常染色体显性高胆固醇血症称为家族性缺陷载脂蛋白B-100 (FDB)。FDB是由功能缺失变异引起的APOB降低蛋白质之间的结合亲和力的基因APOB(载脂蛋白B-100)和LDLR(低密度脂蛋白受体)。个人与杂合的APOB变异具有较高的LDL-C，尽管其水平通常低于杂合子个体LDLR变异;冠状动脉钙化率增加;以及过早的心肌梗死。1667年北欧高加索人中大约有1人携带R3500Q (HGVS: c.10580G>A, p.a. arg3527gln)变异APOB约有1 / 800的东亚人携带R3500W (HGVS: c.10579C>T, p.Arg3527Trp)突变体APOB基因虽然其他导致常染色体显性高胆固醇血症的变异在APOB；大多数出现在围绕着p.a. arg3527残基的热点(或经常受影响)区域。纯合子和复合杂合子APOB变异也可能发生；这些个体的LDL-C水平通常高于300 mg/dL。纯合子FDB个体有时被误诊为heFH。

常染色体显性高胆固醇血症也可由功能获得变异引起PCSK9基因该基因的变异是罕见的，但当存在时，它们会导致PCSK9蛋白水平升高，导致低密度脂蛋白受体降解增加。最近，针对PCSK9的药物（称为PCSK9抑制剂）已经开发出来。这些药物抑制PCSK9与LDL受体的结合，从而减少LDL受体的降解，增加某些个体清除的LDL-C量。

中的功能丧失变体LDLRAP1基因引起一种罕见的家族性高胆固醇血症，称为常染色体隐性家族性高胆固醇血症。一旦LDL- c与LDL-受体结合，LDLRAP1蛋白就会与复合物结合并内化复合物，从而导致LDL颗粒或整个复合物的降解。不同于常染色体显性高胆固醇血症引起的杂合子变异LDLR,APOB,PCSK9，双等位变异LDLRAP1是提高LDL-C水平的必要条件。纯合或复合杂合的个体LDLRAP1变异通常有LDL-C水平超过400 mg/dL、皮肤和肌腱泛黄以及冠状动脉疾病。杂合性的LDLRAP1变异不会导致胆固醇水平升高，因此双等位基因儿童的父母LDLRAP1变异是典型的正胆固醇血症。

谷甾醇血症是一种罕见的常染色体隐性遗传脂代谢疾病，是由双等位基因变异引起的ABCG5或ABCG8临床表现与家族性高胆固醇血症相似。谷甾醇血症的特征是肠道对植物甾醇的吸收增加(15%到60%，而未受影响的个体小于5%)。这些人的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平也普遍升高，尽管也有报道称LDL- c水平正常的人。未治疗的谷甾醇血症患者在儿童时期表现为肌腱和结节性黄色瘤、过早动脉粥样硬化、心肌梗死和冠心病。至少有一篇关于谷甾醇血症被误诊为纯合子FH的报道。作者指出，荷兰脂质临床网络诊断标准(DLCN)无法区分该患者的纯合子FH和谷甾醇血症。

确定个人临床特征的遗传原因有助于确定针对其临床特征的适当治疗方法。治疗的目的是降低血浆LDL水平和血浆甾醇水平。常用的治疗包括他汀类药物、LDL单采、饮食调整和最近的PCSK9抑制剂。通过对高危家庭成员进行筛查，可以在早期阶段进行适当的治疗和饮食调整，从而实现有效的一级预防。

表1。基因包含在这个面板中

广告:常染色体显性遗传

AR：常染色体隐性遗传

将提供解释性报告。

变异的评估和分类使用最新出版的美国医学遗传学和基因组学(ACMG)的建议作为指南。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类，并报告解释性评论，详细说明其潜在或已知的意义。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具做出的预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，这些工具做出的预测可能会随着时间而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。

临床相关性:

一些参与了面板上1个或多个基因的个体可能具有无法被所执行的方法识别的变异(例如，启动子变异，深层内含子变异)。因此，没有变异并不排除家族性高胆固醇血症(FH)或相关疾病的可能性。

检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。

如果检查是由于FH家族史或相关疾病而进行的，通常首先检查受影响的家庭成员是有用的。在受感染个体中识别致病变异将有助于对高危个体进行更有信息的检测。

技术上的限制:

下一代测序可能无法检测到所有类型的遗传变异。此外，可能出现一些罕见的变异(如多态性)，从而导致假阴性或假阳性结果。如果患者曾进行过异基因血液或骨髓移植，或最近(即在采集样本后6周内)输过异种血，这些结果可能由于捐献者DNA的存在而不准确。

政策的重新分类:

目前，实验室系统地审查检测和报告的可能致病变异或意义不确定的变异，还不是标准做法。实验室鼓励卫生保健提供者随时与实验室联系，以了解某一特定变体的状态随时间的变化情况。

如果需要有关用于分析该患者结果的转录本或人类基因组组合的更多信息，请联系实验室。

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• 基因测试的知情同意
• 家族/常染色体显性高胆固醇血症患者信息
• 基因检测的知情同意(西班牙语)