测试ID: SDHDZ
SDHD基因，全基因分析，变化

有助于诊断遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征与致病性相关SDHD基因变异

琥珀酸脱氢酶(SDH)是一种线粒体膜结合酶复合物，由4个亚基组成:SDHA、SDHB、SDHC和SDHD。SDH是一种氧化还原酶，催化琥珀酸氧化为富马酸(三羧酸循环功能)和泛素酮还原为泛素(呼吸链功能)。

杂合致病变异SDHB，SDHC,或SDHD结果为常染色体显性肿瘤综合征，终生外显率可变。患者只有1个功能正常的SDH亚单位基因的种系拷贝。当第二个完整的复制体在靶组织中丢失或突变时，肿瘤就会发生。肿瘤的发生被认为是通过缺氧诱导因子(HIF)途径介导的，该途径由于酶复合物功能的丧失而被激活。交感神经节和副交感神经节优先受累，导致副神经节瘤(PGLs)或嗜铬细胞瘤(PCCs)的发展。

pgl可能包括副交感神经节(颈部和颅底)或交感神经节(从颈部到骨盆的椎旁交感链)。pcc可累及1或2个肾上腺。几乎所有的pcc都过度产生儿茶酚胺，导致高血压，并倾向于高血压危象。约20%的PGL，主要在腹腔内，也分泌儿茶酚胺。颈部的pgl通常不会产生儿茶酚胺。sdh相关的pgl和pcc通常不是恶性的;然而，恶性肿瘤已被描述在少数患者(特别是在患者的致病性SDHB变异)。此外，由于致病性变异的种系存在，新的原发性肿瘤可能随着时间的推移在各种靶组织中发生。

SDHB与PGL(通常是功能)密切相关，但肾上腺pcc也会发生，偶尔也会发生胃肠道间质瘤(GIST)和肾细胞癌(RCC)。sdhb相关PGL/PCC的终生外显率相对较低(25%-40%)，但临床上约有一半的患者会发生转移性疾病。

SDHD显示出一种类似于SDHB除了头颈部的pgl比在SDHB，而功能性或恶性pgl / pcc和胃肠道间质瘤则不常见。到目前为止还没有观察到rcc。父亲传播致病性的终生外显率SDHD变异基本上是100%的，而母亲传递的功能失调SDHD复制很少导致疾病。

SDHC迄今为止，主要与颅底和颈部的pgl有关。腹部和功能性pgl或pcc是罕见的，而胃肠道间质瘤是非常罕见的。到目前为止还没有观察到rcc。然而，关于SDHC基因型-表型相关性，因为报告的病例数很低。出于同样的原因，对于寿命外显率也没有可靠的估计SDHC相关PGL / PCC。

总的来说，杂合子种系致病变异SDHB，SDHC,或SDHD在30%到50%明显散发的PGL病例中发现，并可在大约90%的临床遗传性病例中得到证实。外部散发PCC和表面遗传PCC分别为1% ~ 25%和20% ~ 30%。致病性SDHB变异体比变异体高SDHD，这反过来又超过了SDHC．SDHB和SDHC呈经典常染色体显性遗传SDHD显示一种修饰的常染色体显性遗传，主要是父系遗传，提示母系印记，其确切的分子关联尚不清楚;然而，最近的证据表明，组织特异性的远程印记会导致长期调节SDHD表达式。

少数家族性PGL患者会在其他基因中有致病变异:SDHAF2(也称为SDH5），TMEM127,马克斯．

其他基因已经被描述，但需要进一步的研究来确认它们的临床相关性和基因检测的效用:(i)SDHA在家族性PCC/PGL中发现了变异体;然而,所有SDHA迄今为止所描述的变异体是在看似散发的PCC/PGL患者中发现的，而不是在家族病例中。此外，现有数据表明SDHA变异可能具有低外显率，因此很难确定遗传检测的临床应用。(2)EGLN1 / PHD2，HIF2α，IDH1,KIF1β也被建议倾向于PCC或PGL，但迄今为止没有被证实这样做，或只是非常罕见地这样做。

筛选致病性变异SDH基因目前还不提倡用于散发性PCC，但越来越受欢迎，通常与其他易感基因的突变检测一起进行:SDHAF2，TMEM127，马克斯，受潮湿腐烂(多发性内分泌瘤2型:MEN2)VHL(冯Hippel-Lindau综合症),NF1(1型神经纤维瘤病)。然而，似乎家族性PCC病例没有明确的诊断明确的家族性肿瘤综合征，可能受益于SDH基因测试，以及筛查其他先前列出的易感基因。

为了降低基因检测的成本，可以根据PGL和PCC患者的病变类型来确定上述各种易感基因的检测顺序。最新的《内分泌学会嗜铬细胞瘤和副神经节瘤临床实践指南》(2014)提供了目前最受欢迎的靶向检测方法。指示病例的遗传诊断允许对亲属进行有针对性的症状前检测。

将提供一份解释性报告。

变异的评估和分类是以美国医学遗传学学院(American College of Medical Genetics)最新发表的建议为指导原则的。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类，并报告解释性评论，详细说明它们的潜在或已知意义。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具做出的预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，这些工具做出的预测可能会随着时间而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。

一些参与SDHB基因的个体可能有一种不能被所进行的方法识别的致病变异(例如，启动子变异，深层内含子变异)。因此，没有变异并不排除sdhb相关疾病的可能性。对于无症状个体的预测检测，重要的是首先证明在受影响的家庭成员中存在致病基因变异。

检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。在某些情况下，可以鉴定出意义不明的DNA变异。极少情况下，引物或探针结合位点的序列变异可能导致假阴性检测结果(DNA测序)或假阳性或假阴性结果(多重连接依赖的探针扩增:MLPA;缺失筛选)，由于选择性等位基因的退出。在MLPA缺失筛查中，由于DNA质量差，可能会出现假阴性或假阳性结果。如果获得的结果与临床结果不一致，则应考虑进行额外的检测。

除了与疾病相关的探针外，MLPA技术还利用定位于染色体其他区域的探针作为内部控制。在某些情况下，这些控制探头可能会检测到本试验没有专门针对的其他疾病或条件。通常不报告控制探针的结果。然而，在临床相关信息被确定的情况下，将通知订购医生结果，并提供任何适当的后续检测建议。

除非报道或预测会引起疾病，否则未报道内含子深部的改变或不会导致氨基酸取代的改变。这些和该患者常见的良性变异可根据要求提供。

我们测序SDHB，SDHC,SDHD42份曾作过琥珀酸脱氢酶测试的样本(SDH)的变异。在全部测序完成之前，我们对原始结果一无所知。之前确认的所有变体都得到了确认。总的来说，有27名患者SDHB2例患者有变异SDHC变异，8例患者有SDHD变体。分析间和内部检测显示所有序列区域的一致性为100%。15个健康个体的样本也进行了测序。均显示为野生型序列SDHB，SDHC,和SDHD．

美国国立卫生研究院的另外42个样本进行了缺失检测SDHB，SDHC,和SDHD，使用多路连接依赖的探针放大- luminex Flexmap技术。17个样本被发现删除了其中一个的部分SDH基因。这些结果得到了美国国立卫生研究院的证实。此外，对来自健康个体的50个样本进行了缺失检测。我们没有检测到缺失SDHB，SDHC,或SDHD在这些个体中。

1.Richards S, Aziz N, Bale S，等:解释序列变异的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。麝猫杂志2015;17:405 - 423

2.Briere JJ, Favier J, Gimenez-Roqueplo AP, Rustin P:三羧酸循环功能障碍是人类疾病和肿瘤形成的原因。Am J Physiol Cell Physiol 2006 Dec . 291(6):C1114-1120

3.青年WF Jr:副神经节瘤:临床概述。Ann NY academy Sci 2006 8月;1073:21-29

4.bernstein SR, Gimenez-Roqueplo AP:嗜铬细胞瘤的基因检测对临床决策的重要性与日俱增。Ann NY academy Sci 2006;1073:94-103

5.Benn DE, Richardson AL, Marsh DJ, Robinson BG:嗜铬细胞瘤和副神经节瘤相关综合征的基因检测。Ann NY academy Sci 2006;1073:104-111

• 基因检测的知情同意
• SDHB, SDHC, SDHD基因检测患者信息
• 基因检测的知情同意(西班牙语)