测试ID: MSUDP
枫糖浆尿病基因图谱，各不相同

枫糖浆尿病(MSUD)生化异常的随访

建立MSUD患者的分子诊断

识别已知与MSUD相关的基因变异，以便对有风险的家庭成员进行预测检测

这项测试利用下一代测序来检测与枫糖浆尿疾病相关的6个基因的单核苷酸和拷贝数变异:BCKDHA，BCKDHB，BCKDK，印度生物技术部，‘，PPM1K．有关更多细节，请参见方法描述。

致病变异的鉴定可能有助于枫糖浆尿病的诊断、预后、临床管理、家族筛查和遗传咨询。

可能会考虑/建议进行额外的一级测试。有关更多信息，请参见咨询信息。

枫糖浆尿病(MSUD)是由于支链酮酸脱氢酶(BCKDH)复合体缺乏而引起的一种先天性代谢错误。BCKDH复合物参与支链氨基酸(BCAA)的代谢:异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)和缬氨酸(Val)。

根据临床表现和对硫胺的反应，MSUD可分为5种表型:经典型、中间型、间歇型、硫胺应答型和二氢硫辛基脱氢酶(E3)缺陷型。典型的MSUD是最常见和最严重的形式，表现在新生儿喂养不耐受、发育不良、呕吐、嗜睡和尿和耳垢中有枫糖浆味。如果不治疗，它会发展成不可逆转的智力迟钝、多动、发育不良、癫痫、昏迷、脑水肿，甚至可能死亡。

非经典型MSUD患者的发病年龄是可变的，有些患者早在2岁时就出现症状。症状包括生长和进食不良、易怒和发育迟缓。在充分分解代谢应激期间，这些患者还可经历严重的代谢中毒和脑病。

MSUD是一种泛民族疾病，但在宾夕法尼亚州兰开斯特的旧秩序门诺教派(Old Order Mennonite)社区最为普遍，发病率为760分之一。在普通人群中，MSUD的发病率约为18.5万活产婴儿中有1例。

考虑到MSUD的广泛临床谱和遗传异质性，一个全面的基因图谱是建立诊断具有提示临床和生化特征的患者的有用工具。BCKDH复合物由4个亚基组成(E1a, E1b, E2, E3)，该面板包括编码每个亚基的基因的测试(BCKDHAE1a,BCKDHBE1b,印度生物技术部E2,‘E3)。此外,BCKDK和PPM1K也包括，两者都影响BCKDH复合物的活性。这些基因中任何一个等位基因的致病变异都会导致疾病。

推荐的筛查MSUD的一级试验是生化试验的组合，包括定量血浆氨基酸(AAQP/氨基酸，定量血浆)，以测量BCAA水平和异丙异亮氨酸和尿液有机酸(非统组织/有机酸筛选，(尿液)检查尿液中是否存在毒性代谢物，包括2-羟基异戊酸和2-羟基异戊酸。

MSUD处理的目的是通过限制这些氨基酸的饲粮来正常化BCAA的浓度。由于BCAA属于必需氨基酸，饲粮处理需要经常调整，这需要定期测定BCAA和异丙异亮氨酸浓度来完成。原位肝移植是治疗MSUD的有效方法。

将提供一份解释性报告。

根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)的建议，对所有检测到的变异进行评估。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类，并报告解释性评论，详细说明它们的潜在或已知意义。

临床相关性:

检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。

如果检查是由于有临床意义的家族史而进行的，那么首先检查受影响的家庭成员往往是有用的。在受影响的家庭成员中发现可报告的变异将有助于对危险个体进行更有信息的检测。

为了讨论进一步检测选项的可用性，为一般检测选择提供帮助，或为这些结果的解释提供帮助，可以联系梅奥诊所实验室的遗传顾问，电话800-533-1710。

技术的局限性:

下一代测序可能无法检测到所有类型的基因组变异。在极少数情况下，可能会出现假阴性或假阳性结果。对于某些靶区，覆盖深度可能是可变的，但检测性能低于最低可接受标准或失败区域将被注意到。鉴于这些局限性，阴性结果并不排除遗传疾病的诊断。如果怀疑有特定的临床疾病，可以考虑采用其他方法进行评估。

如果患者曾接受过异基因造血干细胞移植或最近的异体输血，这些结果可能由于捐献者DNA的存在而不准确。请致电梅奥yabo208诊所实验室，了解如何对接受骨髓移植的病人进行检测。

由于检测技术的限制，可能存在基因区域无法有效扩增用于测序或缺失和重复分析，包括同源区域、高鸟嘌呤-胞嘧啶(GC)含量和重复序列。根据内部实验室标准，采用替代方法对选定的可报告变型进行确认。

该方法不能可靠地检测40个或更多碱基对(bp)的插入/缺失(indels)，包括Alu插入、长核杂散元素(LINES)和短核杂散元素(SINES)。生物信息学软件管道被证实可以检测95%的75 bp以下的缺失和47 bp以下的插入。

此外，低水平的镶嵌变体可能无法检测到。

这个测试不是为了区分体细胞变异和种系变异。如果有可能任何检测到的变异是体细胞，可能需要额外的检测来澄清结果的重要性。

Variants-Policy重新分类:

目前，实验室定期系统地审查以前分类过的变种还不是标准做法。实验室鼓励卫生保健提供者随时与实验室联系，以了解某一特定变体的状态随时间的变化情况。

变体的评估:

变异的评估和分类采用美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)和分子病理学协会(AMP)的建议作为指导方针。其他基因特异性指南也可以考虑。变异是根据已知的、预测的或可能的致病性进行分类的，并以解释性注释详细说明其潜在的或已知的意义。分类为良性或可能良性的变异没有报告。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，定期更新这些工具可能会导致预测随着时间的推移而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。未预测会影响剪接或导致疾病的内含子和同义序列变异尚未报道。

1.Richards S, Aziz N, Bale S，等:解释序列变异的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。Genet Med. 2015 May;17(5):405-424。

2.枫糖浆尿病(支链酮酸尿症)。在:Valle D, Antonarakis S, Ballabio A, Beaudet A, Mitchell GA。eds。遗传疾病的在线代谢和分子基础。麦格劳-希尔教育;2019.2020年10月28日通过可以在https://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?sectionid=225084607&bookid=2709 225084691

3.Frazier DM, Allgeier C, Horner C，等:枫糖浆尿病的营养管理指南:基于证据和共识的方法。(3)国家自然科学基金资助项目

4.枫糖浆尿病。见:Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA等编。GeneReviews[网络]。华盛顿大学西雅图分校;2006.2020年4月23日更新。2020年10月28日通过可以在www.ncbi.nlm.nih.gov /书/ NBK1319

5.肝移植治疗典型的枫糖浆尿病:长期随访。儿科胃肠营养杂志，2014年11月;59(5):636-639

• 分子遗传学:生化疾病患者信息
• 基因检测的知情同意
• 基因检测的知情同意(西班牙语)