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α -1抗胰蛋白酶(A1A)是一种抑制中性粒细胞弹性酶的蛋白质。它主要是在肝脏中合成并分泌到血液中。这种抑制功能在肺中尤其重要,因为它可以防止过度的组织降解。A1A缺乏导致的组织退化与早期起病的全小叶性肺气肿风险增加有关,它最初影响肺基底部(与吸烟相关的肺气肿相反,表现为上肺场肺气肿)。患者可能在30多岁和40多岁出现症状。美国国立卫生研究院(National Institute of Health)对1129名严重缺乏症(平均年龄46岁)患者进行的一项研究中报告的最常见症状包括咳嗽(42%)、喘息(65%)和用力时呼吸困难(84%)。许多病人被误诊为哮喘。据估计,大约六分之一的肺移植是由于A1A缺乏。
肝脏疾病也可能发生,尤其是儿童;在成人中,它比肺气肿的发生要少得多。
A1A缺乏在北欧高加索人中是一种相对常见的疾病。A1A缺陷的诊断首先通过血清中蛋白质水平的定量,然后通过等电聚焦(IEF)对特定等位变异进行表型测定,基于基因分型- dna的特定突变检测,或者使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行蛋白质分型。虽然这个基因中有许多不同的等位基因,但只有3个是常见的。这3个主要等位基因包括:M(完全功能正常等位基因),S(与蛋白质水平降低相关),Z(与肝病和过早肺气肿相关的致病突变)。在患者中发现的异常等位基因中,S和Z等位基因占多数。作为一种共显性疾病,两个等位基因都被表达。SZ或S- null基因型的个体可能因蛋白水平轻微降低而导致肺气肿(但不是肝病)的风险略有增加。另一方面,ZZ基因型个体发生早发型肝病和早发肺气肿的风险更大。
吸烟似乎会加速肺气肿在10到15岁的发展。应密切监测这些患者的肺和肝功能。
历史上,IEF表型一直是描述变异的主要方法,尽管在某些情况下,解释是困难的,而且容易出错。血清定量有助于诊断,但可能受到其他因素的影响。IEF表型、LC-MS/MS蛋白分型和基于dna的基因分型通常用于检测缺陷等位基因,但可能会遗漏除S和Z等位基因外的其他疾病等位基因。对于根据临床表现或血清α -1抗胰蛋白酶(AAT)水平怀疑为α -1抗胰蛋白酶缺乏的患者,常规方法无SZ或ZZ基因型的证据,该基因分析方法可能提供有用的信息。全序列SERPINA1编码区用于检测罕见的非s或非z疾病突变。
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将提供一份解释性报告。
根据美国医学遗传学学会的建议,对所有检测到的变异进行评估。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类,并报告解释性评论,详细说明它们的潜在或已知意义。
一小部分人是α -1抗胰蛋白酶缺乏症携带者或被诊断为α -1抗胰蛋白酶缺乏症的人可能有这种方法无法识别的突变(如基因组大缺失、启动子突变)。因此,没有突变并不排除阳性携带者状态或α -1抗胰蛋白酶缺乏症的可能性。对于有风险的家庭成员的检测,首先记录存在aSERPINA1受影响家庭成员的基因突变。
1.Richards S, Aziz N, Bale S,等:解释序列变异的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。Genet Med 2015 May;17(5):405-424
2.a-1抗胰蛋白酶缺乏。《柳叶刀》2005年;365:2225 - 2236
3.McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS等:在国家心肺血液研究所注册的α - 1抗胰蛋白酶缺乏症患者的基线特征。α - 1抗胰蛋白酶缺乏注册研究组。胸部111:394 1997;403年
4.Snyder MR, Katzmann JA, Butz ML,等:α -1抗胰蛋白酶缺乏的诊断:定量、基因分型和表型的算法。化学2006;52:2236 - 2242
5.Graham RP, Dina MA, Howe SC,等:SERPINA1全基因测序确定了在靶向突变分析中未检测到的罕见突变。J Mol Diag 2015;17:689-694