测试ID: PHEGP
苯丙氨酸紊乱基因图谱，各不相同

随访异常生化结果，提示苯丙氨酸紊乱

建立苯丙氨酸紊乱患者的分子诊断

识别已知与苯丙氨酸紊乱相关的基因变异，以便对有风险的家庭成员进行预测性检测

该测试利用下一代测序来检测与苯丙氨酸疾病相关的10个基因的单核苷酸和拷贝数变异:监护系统，DNAJC12，GCH1，多环芳烃，PCBD1，分，QDPR，SLC18A2，SPR，TH．有关更多细节，请参见方法描述。

致病变异的鉴定可能有助于苯丙氨酸疾病的诊断、预后、临床管理、家族筛查和遗传咨询。

可能会考虑/建议进行额外的一级测试。有关更多信息，请参见咨询信息。

高苯丙氨酸血症是一种苯丙氨酸分解代谢的异质性障碍，由苯丙氨酸转化为酪氨酸的6种酶中的任何一种缺乏引起。

苯丙酮尿症(PKU)是最常见的氨基酸代谢遗传病(约1:10 000-1:15 000)，是世界上第一个成功治疗先天性代谢错误的新生儿筛查项目。它是一种常染色体隐性遗传方式，由苯丙氨酸羟化酶(PAH)的缺陷引起，该酶将必需的氨基酸苯丙氨酸转化为酪氨酸。缺乏PAH导致酪氨酸水平下降和血液和组织中苯丙氨酸的积累。如果不治疗，北大脑病会导致严重的脑损伤，包括智力障碍、行为异常、癫痫和痉挛。酶活性水平将传统PKU (PAH活性<1%)与其他温和形式区分开来;然而，所有这些都以苯丙氨酸水平升高为特征(高苯丙氨酸血症)。治疗包括早期引入低苯丙氨酸饮食。

大约2%的高苯丙氨酸血症患者缺乏四氢生物蝶呤(BH4)，这导致神经递质多巴胺和血清素的继发性缺失。4种常染色体隐性遗传病与BH4缺乏和高苯丙氨酸血症有关;鸟苷三磷酸环水解酶(GCH1)、6-丙酮酰四氢pterin合酶(PTS)、二氢pteridine还原酶(QDPR)和pterin-4 α - carbolamine dehydrogenase (PCD)缺乏症(PCBD1)。除PCD外，这组疾病的特点是进行性肌张力障碍、躯干低张力、四肢高张力、癫痫发作和精神发育迟缓，尽管有较轻微的表现。PCD除了音调的短暂改变外没有其他症状。治疗可能包括服用BH4、l -多巴(和卡比多巴)5-羟色氨酸补充剂和低苯丙氨酸饮食。

最近,变异的DNAJC12，它编码一种热休克蛋白，与苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶相互作用，以帮助催化底物转化为各自的产物，已被证明可导致高苯丙氨酸血症、进行性神经变性和肌张力障碍。治疗可能包括早期给予BH4和/或神经递质前体。

其他相关的神经递质代谢障碍包括:

-芳香族l-氨基酸脱羧酶(AADC)的缺陷，由变异引起监护系统，是一种常染色体隐性遗传的先天性神经递质代谢错误，导致复合血清素和儿茶酚胺缺乏。

-多巴反应性肌张力障碍患者的变异SPR导致sepiapterin还原酶缺乏的是进行性精神运动迟缓和肌张力障碍。

酪氨酸羟化酶(TH)的变异阻止l -酪氨酸转化为l -多巴，导致Segawa综合征。

变异的SLC18A2，是多巴胺的一个囊泡转运体，可引起婴儿帕金森-肌张力障碍-2 (PKDYS2)

将提供一份解释性报告。

根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)的建议，对所有检测到的变异进行评估。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类，并报告解释性评论，详细说明它们的潜在或已知意义。

临床相关性:

检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。

如果检查是由于有临床意义的家族史而进行的，那么首先检查受影响的家庭成员往往是有用的。在受影响的家庭成员中发现可报告的变异将有助于对危险个体进行更有信息的检测。

为了讨论进一步检测选项的可用性，为一般检测选择提供帮助，或为这些结果的解释提供帮助，可以联系梅奥诊所实验室的遗传顾问，电话800-533-1710。

技术的局限性:

下一代测序可能无法检测到所有类型的基因组变异。在极少数情况下，可能会出现假阴性或假阳性结果。对于某些靶区，覆盖深度可能是可变的，但检测性能低于最低可接受标准或失败区域将被注意到。鉴于这些局限性，阴性结果并不排除遗传疾病的诊断。如果怀疑有特定的临床疾病，可以考虑采用其他方法进行评估。

如果患者曾接受过异基因造血干细胞移植或最近的异体输血，这些结果可能由于捐献者DNA的存在而不准确。请致电梅奥yabo208诊所实验室，了解如何对接受骨髓移植的病人进行检测。

由于检测技术的限制，可能存在基因区域无法有效扩增用于测序或缺失和重复分析，包括同源区域、高鸟嘌呤-胞嘧啶(GC)含量和重复序列。根据内部实验室标准，采用替代方法对选定的可报告变型进行确认。

该方法不能可靠地检测40个或更多碱基对(bp)的插入/缺失(indels)，包括Alu插入、长核杂散元素(LINES)和短核杂散元素(SINES)。生物信息学软件管道被证实可以检测95%的75 bp以下的缺失和47 bp以下的插入。

此外，低水平的镶嵌变体可能无法检测到。

这个测试不是为了区分体细胞变异和种系变异。如果有可能任何检测到的变异是体细胞，可能需要额外的检测来澄清结果的重要性。

Variants-Policy重新分类:

目前，实验室定期系统地审查以前分类过的变种还不是标准做法。实验室鼓励卫生保健提供者随时与实验室联系，以了解某一特定变体的状态随时间的变化情况。

变体的评估:

变异的评估和分类采用美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)和分子病理学协会(AMP)的建议作为指导方针。其他基因特异性指南也可以考虑。变异是根据已知的、预测的或可能的致病性进行分类的，并以解释性注释详细说明其潜在的或已知的意义。分类为良性或可能良性的变异没有报告。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，定期更新这些工具可能会导致预测随着时间的推移而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。未预测会影响剪接或导致疾病的内含子和同义序列变异尚未报道。

1.Richards S, Aziz N, Bale S，等:解释序列变异的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。Genet Med. 2015 May;17(5):405-424

2.苯丙酮尿症。In: Sarafoglou K, Hoffmann GF, Roth KS, eds。《儿科内分泌学与先天性代谢错误》第二版;2017:251 - 258

3.高苯丙氨酸血症:四氢生物蝶呤代谢紊乱。In: Sarafoglou K, Hoffmann GF, Roth KS, eds。《儿科内分泌学与先天性代谢错误》第二版;2017:259 - 266

4.ankster Y, Haack TB, Vilboux T，等:DNAJC12双等位基因突变导致高苯丙氨酸血症、肌张力障碍和智力残疾。中国农业科学。2017;100(2):257-266。doi: 10.1016 / j.ajhg.2017.01.002

5.人类。约翰霍普金斯大学;2020年1月2日生效。可以在https://omim.org/

• 分子遗传学:生化疾病患者信息
• 基因检测的知情同意
• 基因检测的知情同意(西班牙语)