测试ID: PHAGP
吞噬细胞原发性免疫缺陷基因图谱，各不相同

为具有吞噬缺陷、慢性肉芽肿疾病或相关疾病引起的原发性免疫缺陷的个人或家族病史的患者提供全面的遗传评估

确定诊断，在某些情况下，允许根据所涉基因对疾病特征进行适当管理和监测

识别已知与吞噬缺陷、慢性肉芽肿病或相关疾病引起的原发性免疫缺陷相关的基因变异，以便对有风险的家庭成员进行预测性检测

这个测试使用下一代测序来测试变异ctsc, cyba, cybb, fermt3, fpr1, g6pd, itgb2, mpo, ncf2, ncf4, pmm2（CDG1）、RASGRP2 SPINK5基因。

致病变异的鉴定可能有助于预后、临床管理、家族筛查和遗传咨询。

对于皮肤活检或培养成纤维细胞标本，成纤维细胞培养和低温保存试验将另行收费。如果未获得活细胞，将通知客户。

原发性免疫缺陷(PID)影响吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞)的功能，由于对细菌和真菌的杀灭受损，使患者易于发生狭窄的特异性感染。

慢性肉芽肿性疾病(CGD)是由活性氧中间体产生受损引起的，其特征是感染(即:金黄色葡萄球菌，洋葱伯克霍尔德氏菌复合物，粘质沙雷氏菌，诺卡氏菌，和曲霉属真菌包括皮肤、肺、淋巴结、肝脏和骨骼，尽管任何器官或组织都可能受到影响。患者还可能经历免疫失调，导致肉芽肿形成、结肠炎和其他炎症性疾病。虽然大多数受影响的个体在5岁之前被诊断出，但患者可能会出现到成年后期。测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶产生的中性粒细胞超氧化物的试验，包括二氢丹胺(DHR)或硝基蓝四唑(NBT)试验，可用于确定诊断。x -连锁CGD是最常见的形式，是由致病性变异引起的CYBB．在某些情况下，相邻基因缺失可能导致CGD并发McLeod神经棘细胞增多综合征。在大量连续基因缺失的情况下，患者也可能遗传RPGR -相关色素性视网膜炎，杜氏肌营养不良，鸟氨酸转氨基甲酰基酶缺乏。如果怀疑相邻基因缺失，染色体微阵列可以提示。除了x -连锁形式，CGD也可能以常染色体隐性遗传模式遗传，这是由于编码吞噬细胞NADPH其余亚基的其他基因的双等位致病变异，包括CYBA、NCF1 NCF2,和NCF4（注意:NCF1目前不包括在这个面板中)．与CGD类似，完全葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏可导致因受损的中性粒细胞呼吸道爆发而增加感染易感性。G6PD缺陷也在x -连锁模式中遗传，由于致病性变异G6PD。慢性非球形细胞溶血性贫血发生在严重缺乏时，而急性溶血性发作(通常由某些药物、摄入蚕豆、病毒或细菌感染等引发)发生在不严重的G6PD缺乏时。髓过氧化物酶缺乏的患者也表现出中性粒细胞产生呼吸爆发的能力下降，DHR结果异常，但显示正常的超氧化物产生水平和NBT染色。

中性粒细胞含有嗜天蓝颗粒(或主要颗粒)，特异性颗粒(或次要颗粒)和三级颗粒，其中含有抗菌物质。嗜蓝颗粒含有髓过氧化物酶、杀菌/通透性增加蛋白、防御素、中性粒细胞弹性酶和组织蛋白酶g。特异性颗粒含有乳铁蛋白、溶菌酶、NADPH氧化酶、碱性磷酸酶、胶原酶、组胺酶和抗菌肽。三级颗粒含有组织蛋白酶、明胶酶和胶原酶。髓过氧化物酶缺乏可作为一种常染色体隐性遗传病发生，这是由于髓过氧化物酶的变异(MPO)，并导致对假丝酵母感染。蝶耳-勒菲弗综合征(PALS)是一种常染色体隐性遗传病，由致病性变异所致CTSC(溶酶体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶C，也称为二肽基肽酶I [DPPI])。DPPI是中性粒细胞嗜蓝颗粒中丝氨酸蛋白酶翻译后修饰、细胞毒性淋巴细胞颗粒酶A和B的激活以及肥大细胞糜酶的激活所必需的。PALS通常表现为严重的牙周病和掌跖角化病，并伴有轻度免疫缺陷。在特异性颗粒缺乏(SGD)中，中性粒细胞缺乏二级和三级颗粒蛋白的表达，核形态不典型，趋化性和杀菌活性缺陷。SGD是由于致病性变异CEBPE，这是一种骨髓特异性转录因子。

白细胞粘附缺陷(LAD)的特征是由于中性粒细胞粘附各种物质和迁移到感染部位的能力降低而导致反复的细菌感染，以及对细菌和酵母的吞噬和呼吸爆发反应缺陷。患者通常首先因脐炎而被发现，但后来可能发展为牙龈炎/牙周炎、肺炎、腹膜炎和深部脓肿。LAD可由致病性变异引起ITGB2，编码CD18抗原(LAD1);和SLC35C1，为以gdp为中心的转运体(LAD2)编码(注意:SLC35C1不是目前包括在这个面板)或FERMT3(LAD3)。虽然LAD1和LAD2之间的中性粒细胞功能研究相似，但LAD2的临床病程较轻，尽管患者也可能由于病灶代谢异常而表现出其他特征(如智力和生长迟缓)。LAD3与LAD1的表现类似，但血小板也会受到影响，导致凝血缺陷。致病性变异在RASGRP2(也以隐性模式遗传)模仿LAD3的表型。隐性遗传缺陷PMM2(先天性糖基化障碍IA型)表现为中性粒细胞趋化性减弱，导致严重感染。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可刺激骨髓前体中中性粒细胞和巨噬细胞集落的形成，但这也是正常中性粒细胞功能所必需的。致病变异的隐性遗传CSF2RA，它编码GM-CSF受体的α链，扰乱GM-CSF信号传导，导致中性粒细胞粘附、吞噬、超氧化物形成和微生物杀死的缺陷。临床上，表现为肺泡蛋白沉积和对感染(肺和肺外)的易感性增加。

fMet-Leu-Phe受体，由FPR1，位于细胞表面，并参与趋化吞噬细胞。变异的FPR1可能表现为侵袭性牙周炎，在急性炎症期间，FPR1控制中性粒细胞功能。

内瑟顿综合征(NS)，由于致病性变异SPINK5编码LEKTI(淋巴上皮kazal型相关抑制剂)，以广泛的皮肤炎症、毛发异常、特应性表现和复发性细菌感染为特征。尽管各种免疫缺陷被认为是导致免疫缺陷的原因，但在某些情况下，NK细胞表现出不成熟的表型，脱颗粒受损和细胞毒性作用。患者还可能出现循环B细胞减少和IgE和IgA升高。

表1。吞噬细胞/慢性肉芽肿病PID基因面板中包含的基因

广告=常染色体显性遗传

基于“增大化现实”技术=常染色体隐性

XL = x连锁

将提供一份解释性报告。

变异的评估和分类使用最新出版的美国医学遗传学和基因组学(ACMG)的建议作为指导方针。变异是根据已知的、预测的或可能的致病性进行分类的，并以解释性注释详细说明其潜在的或已知的意义。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具做出的预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，这些工具做出的预测可能会随着时间而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。

临床相关性:

这组基因主要与吞噬缺陷相关(包括慢性肉芽肿性疾病)。虽然白细胞粘附缺陷1型和3型包括在内，但2型不包括在内。此外，由于表型重叠，PMM2包含在这个面板中。

一些个体参与了面板上的一个或多个基因，可能有一个变异，但没有被所执行的方法识别(例如，启动子变异，深层内含子变异)。因此，没有变异并不排除患病的可能性。检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。

对于无症状个体的预测检测，首先检测受影响的家庭成员通常是有用的。在受影响个体中识别致病变异可以对风险个体进行信息更丰富的检测。

技术的局限性:

下一代测序可能无法检测到所有类型的遗传变异。与单核苷酸变异相比，变异检测软件对插入/缺失变异的检测效率较低。因此，长度大于8个核苷酸的小的缺失和插入可能无法被检测到。拷贝数变异(CNV)目前还没有在该面板上的任何基因的报道。此外，可能出现一些罕见的变异(如多态性)，从而导致假阴性或假阳性结果。在某些情况下，可以鉴定出意义不明的DNA变异。如果结果与临床结果不一致，考虑其他方法来分析这些基因，如Sanger测序或大缺失/重复分析。如果患者曾接受过异基因血液或骨髓移植，或最近(即在样本采集后6周内)输过异种血，由于供者DNA的存在，结果可能不准确。请拨打800-533-1710咨询接受骨髓移植的患者的检查指导。

Variants-Policy重新分类:

目前，实验室系统地审查检测和报告的可能有害的改变或意义不确定的变体还不是标准做法。实验室鼓励卫生保健提供者随时与实验室联系，以了解某一特定变体的状态随时间的变化情况。在解释这一结果时，建议咨询具有遗传学和原发性免疫缺陷专业知识的医疗保健提供者或医疗保健提供者团队。

根据要求，实验室可提供该患者检测到的良性和可能良性变异的清单。

如果需要用于分析该患者结果的转录本或人类基因组组装的额外信息，请与实验室联系。

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