测试ID:SCNGP
先天性中性粒细胞减少症，原发性免疫缺陷障碍组（18个基因），下一代测序，各不相同

为有先天性中性粒细胞减少症、循环中性粒细胞减少症或其他原发性免疫缺陷疾病(PIDD)表现为显著中性粒细胞减少症的个人或家族病史的患者提供全面的遗传评估

在某些情况下建立诊断，允许基于所涉及的基因对疾病特征进行适当的管理和监测

识别已知与PIDD相关的基因内的变异，以显著的中性粒细胞减少为特征，从而对高危家族成员进行预测性检测

该测试包括下一代测序和补充桑格测序，以检测变异AP3B1.(HP2)， csf3r, cxcr4, elane(ela2.)，G6PC3，GATA2，GFI1，HAX1，LAMTOR2(MAPBPIP)，RAC2，SBDS，SLC37A4，TAZ，USB1（C16ORF57)，VPS13B(一氧化碳)VPS45,,和WIPF1基因。

鉴定致病变异可有助于预后，临床管理，家族性筛查和遗传咨询。

对于皮肤活检或培养的成纤维细胞标本，成纤维细胞培养和冷冻保存试验将额外收费。如果未获得活细胞，将通知客户。

严重先天性中性粒细胞减少症是一种原发性免疫缺陷病（PIDD）其特征是严重和反复的细菌感染，如中耳炎、支气管炎、肺炎、骨髓炎和蜂窝织炎，通常在感染部位没有脓液。也可能观察到对真菌感染的易感性。中性粒细胞减少可能是一个孤立的发现，也可能是一种综合征的一部分。该小组包括与中性粒细胞减少相关的enes是主要的表现特征；当中性粒细胞减少被确定但不是主要发现时，其他面板可能更合适。

病毒的致病变异ELANE,它编码中性粒细胞弹性蛋白酶，可导致严重的先天性1型中性粒细胞减少症（SCN1）或周期性中性粒细胞减少症。SCN1通常立即表现为脐炎，而腹泻、肺炎和影响肝脏、肺或皮下组织的深部脓肿则在第一年内出现。患者有发展为骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的风险，可能是由于基因获得性突变所致CSF3R.（也可在存在先天性中性粒细胞减少症的情况下确定，这是由于基因变异而非伊兰，见下文）。基因双等位基因突变CSF3R.最近也有报道称与严重先天性中性粒细胞减少症有关。周期性中性粒细胞减少症通常出现在生命的第一年，伴随着发热、口腔溃疡和溃疡的间隔，细胞计数出现3周的振荡；间隔期间，患者通常健康。与SCN1不同，周期性中性粒细胞减少与恶性肿瘤风险无关。SCN1和周期性中性粒细胞减少症均以常染色体显性模式从受影响的父母那里遗传，尽管是从头开始的变种已经被识别。研究表明，致病性变异伊兰在近100％的病例中有良好记录的古典循环中性粒细胞率，而在某些情况下有非典型介绍（即，不是3周的振荡）的变种伊兰未被识别。伊兰根据用于识别患者的标准，38%至80%的先天性中性粒细胞减少病例中可识别变异。虽然有一些重叠，但一般来说，中性粒细胞弹性酶活性部位的变异导致循环中性粒细胞减少，而阻止正常折叠或包装酶的变异导致先天性中性粒细胞减少。

除了变种伊兰严重的先天性中性粒细胞减少症，主要表现为中性粒细胞减少症，可由其他基因的致病性变体遗传。基因的显性变异GFI1（编码生长因子非依赖性1）导致严重先天性2型中性粒细胞减少症（SCN2）G6PC3(编码葡萄糖-6-磷酸3)，常染色体隐性遗传，可导致表型谱从孤立/非综合征严重先天性中性粒细胞减少到典型的G6PC3缺乏(严重中性粒细胞减少伴心血管和泌尿生殖异常)严重G6PC3缺乏(也称为Dursun综合征，包括典型的G6PC3缺乏并伴有严重淋巴细胞减少、原发性肺动脉高压、胸腺发育不全等特征)。Kostmann病或严重先天性中性粒细胞减少3型(SCN3)是由于隐性遗传的致病性变异HAX1（编码HCLS1相关蛋白X-1），除中性粒细胞减少外，还可能导致癫痫发作和发育迟缓。与中性粒细胞减少症一起，在VPS45以常染色体隐性遗传方式遗传（也称为严重先天性5型中性粒细胞减少症[SNC5]）与中性粒细胞功能障碍、骨髓纤维化和肾髓质外造血导致的肾肥大有关。而功能丧失的变体曾是，位于X染色体上，引起Wiskott-Aldrich综合征（以血小板减少、湿疹和复发性感染为特征），影响蛋白自身抑制结构的功能获得性变体，与先天性中性粒细胞减少、可变淋巴细胞减少、淋巴细胞增殖减少有关，吞噬细胞活性受损。病毒的致病变异WIPF1可出现与Wiskott-Aldrich综合征相似的发现。

严重的中性蛋白也可以作为多系统障碍的一部分存在。Barth综合征，由于致病性变种塔兹，位于x染色体，其特征是中性粒细胞减少，心脏和骨骼肌病，生长迟缓，和独特的面部特征。Biallelic变体在C16orf57表现为伴有中性粒细胞减少的皮肤炎；中性粒细胞减少可能是周期性的。Cohen综合征中的一种常染色体隐性遗传疾病，由基因变异引起一氧化碳（也称为VPS13B)中性粒细胞减少症伴随着肌张力减退、发育迟缓、小头畸形、婴儿期发育不良、青春期躯干肥胖、眼科检查结果、关节过度活动、性格开朗和面部特征。糖原贮积病I型（GSDI），由两种疾病的双等位基因致病性变体引起G6PC或SLC37A4，未经治疗可导致慢性中性粒细胞减少、中性粒细胞和单核细胞功能受损，以及肝和肾内糖原和脂肪积聚等特征性发现。病毒的致病变异Lamtor2 / Mapbpip.已经被证明会导致中性粒细胞减少，CD8+ t细胞的细胞毒性活性降低，身材矮小，皮肤色素降低。持续性或间歇性中性粒细胞减少通常是什瓦克曼-钻石综合征(SDS)的表现特征，该综合征还表现为外分泌胰腺功能障碍(吸收不良、营养不良和生长衰竭)、骨骼异常、血液学异常(单系或多系细胞减少伴骨髓增生异常综合征易感性和急性骨髓性白血病)。SDS是一种常染色体隐性遗传病，由致病性变异引起SBDS.. 疣、低丙种球蛋白血症、免疫缺陷和骨髓增生（WHIM）综合征的特征是除低丙种球蛋白血症外，还伴有中性粒细胞减少，并易感染人乳头瘤病毒。这是由于常染色体显性遗传的致病性变异CXCR4.. 虽然大多数形式的Hermansky-Pudlak综合征不包括明显的中性粒细胞减少，但2型是由AP3B1.除了酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病、血小板储存池缺乏、肺纤维化和肉芽肿性结肠炎的典型表现外，还可能与持续性中性粒细胞减少和感染增加有关。很少有病人RAC2已经鉴定了致病变体，但似友功能障碍似乎是一种特征，但是似乎保存了CD11B表达和特定的颗粒释放。已经鉴定了具有占主导地位和具有隐性遗传的个人的个体，并且没有额外的相关表型发现。

GATA结合蛋白（GATA2）缺乏证明了广泛的临床介绍，包括中性粒细胞减少症。大多数变体似乎都会出现Novo（自发），然后以常染色体的主要方式传播。如果临床表型强烈表明GATA2缺乏，则该基因可作为单独测试（见GATA2 / GATA结合蛋白2（GATA2)，全基因，下一代测序，各不相同）。这个小组不评估躯体（后天的）ASXL1与GATA2缺陷相关的突变。

表1。先天性中性粒细胞减少症/中性粒细胞相关PID基因组中包含的基因

XL = X链接

将提供解释性报告。

变异的评估和分类是使用最近发表的美国医学遗传学和基因组学（ACMG）建议作为指导方式进行的。基于已知的，预测或可能的致病性分类变体，并报告了细节其潜在或已知意义的解释性评论。

可使用多种硅内评估工具协助解释这些结果。电子评估工具所做预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，并且这些工具所做的预测可能会随着时间的推移而改变。应谨慎解释电子评估工具的结果，并进行专业的临床判断。

从全血中提取的大部分DNA来自中性粒细胞。因此，从严重中性粒细胞减少症患者身上采集的血液样本可能产生有限数量的DNA，不足以进行检测。当对严重中性粒细胞减少症患者进行此试验时，请考虑在患者有较高中性粒细胞计数、提交替代标本类型或收集额外血容量时收集时机。

临床相关性：

一些涉及一个或多个基因的个体可能有一个未通过所执行的方法识别的变体（例如，启动子变体、深内含子变体）。因此，没有变异并不排除患病的可能性。检测结果应结合临床发现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会对结果产生误解。

对于对无症状的预测性测试，首先测试受影响的家庭成员通常是有用的。鉴定受影响的个体中的致病变异允许对风险危险的个体进行更丰富的测试。

技术限制：

下一代测序可能无法检测到所有类型的遗传变异。与单核苷酸变异相比，变异检测软件对插入/缺失变异的检测效率较低。因此，长度大于8个核苷酸的小的缺失和插入可能无法被检测到。拷贝数变异(CNV)目前还没有在该面板上的任何基因的报道。此外，可能存在罕见的多态性，可能导致假阴性或假阳性结果。在某些情况下，可以鉴定出意义不明的DNA变异。如果结果与临床结果不一致，考虑其他方法来分析这些基因，如Sanger测序或大缺失/重复分析。如果患者曾接受过异基因血液或骨髓移植，或最近(即在样本采集后6周内)输过异种血，由于供者DNA的存在，结果可能不准确。请拨打800-533-1710咨询接受骨髓移植的患者的检查指导。

变更政策的重新分类：

目前，实验室系统地审查检测和报告的可能有害的改变或意义不确定的变体还不是标准做法。实验室鼓励卫生保健提供者随时与实验室联系，以了解某一特定变体的状态随时间的变化情况。在解释这一结果时，建议咨询具有遗传学和原发性免疫缺陷专业知识的医疗保健提供者或医疗保健提供者团队。

实验室可根据要求提供检测到的良性和可能良性变异的列表。

如果需要关于用于结果分析的转录本或人类基因组组装的其他信息，请联系实验室。

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• 基因测试的知情同意
• 血斑收集卡 - 西班牙语指示
• 初级免疫缺陷患者信息
• 血液点收集卡 - 中文说明
• 基因检测知情同意书（西班牙语）
• 血点采集说明