测试ID: CLADP
先天性乳酸酸中毒，各不相同

随访生化异常，提示先天性乳酸酸中毒

建立先天性乳酸酸中毒患者的分子诊断

识别已知与先天性乳酸酸中毒相关的基因变异，允许有风险的家庭成员进行预测性检测

该测试利用下一代测序(NGS)检测与先天性乳酸酸中毒相关的28个基因的单核苷酸和拷贝数变异:Acad9, agk, dld, echs1, fbxl4, flad1, foxred1, gfer, hadha, hadhb, HLCS，MRPL3，MRPS22，NDUFB11，NDUFS4，OGDH，个人电脑，PDHA1，PDHX，PDP1，SLC19A2，SLC19A3，SLC25A19，SUCLG1，TMEM70，TPK1，UQCRC2，VARS2．

看到先天性乳酸酸中毒的靶向基因和方法学细节详见特殊说明和方法说明。

此外，线粒体基因组测序包括通过长程聚合酶链反应(LRPCR)扩增整个线粒体基因组，然后在NGS平台上进行测序，以评估线粒体基因组中的变异。

致病变异的鉴定可能有助于诊断、预后、临床治疗、家族筛查和先天性乳酸酸中毒的遗传咨询。

可能会考虑/建议进行额外的一级测试。有关更多信息，请参见订购指南。

先天性乳酸酸中毒(CLA)是一种罕见但严重的疾病，出现在乳酸极度升高的新生儿中，由各种生化紊乱引起，导致线粒体活性受损。在血液和脑脊液(CSF)等多种标本中，乳酸水平升高是典型的。然而，额外的症状是非常多变的，因为任何高能器官或组织都可能受损，因此需要进行多系统筛查，可能包括活检和生化分析。CLA可由编码糖异生、丙酮酸氧化、克雷布斯循环和线粒体功能的酶的基因致病性变异引起。

全面的基因面板和线粒体基因组分析是建立先天性乳酸酸中毒诊断的必要工具。由于生物标志物检测和多系统器官评估不具有特异性，可能产生复杂的结果，因此需要进行基因检测来区分可能导致共轭亚油酸的各种疾病。该小组分析了已知导致CLA的单基因生化紊乱的核基因组合，以及线粒体基因组分析。

将提供一份解释性报告。

根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)的建议，对所有检测到的变异进行评估。(1)根据已知、预测或可能的致病性对变异进行分类，并报告解释性评论，详细说明它们的潜在或已知意义。

临床相关性:

检测结果应结合临床表现、家族史和其他实验室数据进行解释。如果提供的信息不准确或不完整，可能会导致对结果的误解。

如果检查是由于有临床意义的家族史而进行的，那么首先检查受影响的家庭成员往往是有用的。在受影响的家庭成员中发现可报告的变异将有助于对危险个体进行更有信息的检测。

为了讨论附加检测选项的可用性，为一般检测选择提供帮助，或为这些结果的解释提供帮助，可以联系梅奥诊所实验室的遗传顾问，电话800-533-1710。

技术的局限性:

下一代测序可能无法检测到所有类型的基因组变异。在极少数情况下，可能会出现假阴性或假阳性结果。对于某些靶区，覆盖深度可能是可变的，但检测性能低于最低可接受标准或失败区域将被注意到。鉴于这些局限性，阴性结果并不排除遗传疾病的诊断。如果怀疑有特定的临床疾病，可以考虑采用其他方法进行评估。

如果患者曾接受过异基因造血干细胞移植或最近的异体输血，这些结果可能由于捐献者DNA的存在而不准确。请致电梅奥yabo208诊所实验室，了解如何对接受骨髓移植的病人进行检测。

由于检测技术的限制，可能存在基因区域无法有效扩增用于测序或缺失和重复分析，包括同源区域、高鸟嘌呤-胞嘧啶(GC)含量和重复序列。根据内部实验室标准，采用替代方法对选定的可报告变型进行确认。

该方法不能可靠地检测40个或更多碱基对(bp)的插入/缺失(indels)，包括Alu插入、长核杂散元素(LINES)和短核杂散元素(SINES)。生物信息学软件管道被证实可以检测95%的75 bp以下的缺失和47 bp以下的插入。

此外，低水平的镶嵌变体可能无法检测到。

这个测试不是为了区分体细胞变异和种系变异。如果有可能任何检测到的变异是体细胞，可能需要额外的检测来澄清结果的重要性。

Variants-Policy重新分类:

目前，实验室定期系统地审查以前分类过的变种还不是标准做法。实验室鼓励卫生保健提供者随时与实验室联系，以了解某一特定变体的状态随时间的变化情况。

变体的评估:

根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)和分子病理学协会(AMP)的建议，评估和分类变异。(1)其他基因特异性指南也可以考虑。变异是根据已知的、预测的或可能的致病性进行分类的，并以解释性注释详细说明其潜在的或已知的意义。分类为良性或可能良性的变异没有报告。

多种硅评价工具可用于帮助解释这些结果。硅评估工具预测的准确性高度依赖于给定基因的可用数据，定期更新这些工具可能会导致预测随着时间的推移而改变。从硅评估工具的结果应解释谨慎和专业的临床判断。未预测会影响剪接或导致疾病的内含子和同义序列变异尚未报道。

1.Richards S, Aziz N, Bale S，等:解释序列变异的标准和指南:美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会的联合共识建议。Genet Med. 2015 May;17(5):405-424

2.bravoo - alonso I, Navarrette R, Vega AI，等:人类先天性乳酸酸中毒的基因和变异-从遗传学到个性化治疗。临床医学杂志。2019;8(11):1811

• 分子遗传学:生化疾病患者信息
• 基因检测的知情同意
• 基因检测的知情同意(西班牙语)
• 先天性乳酸酸中毒的靶向基因和方法学细节